花花視界

最近在看一本暢銷書《複利效應》，把一些蠻值得思考的字句記錄下來

• 真正的長期主義，應該是想明白一件事，堅持做、持續做，並且將這份快樂與職業融為一體，好比終身學習就是長期主義，終身寫作也是長期主義。長期主義的「長期」不是個體堅持間的長短，而是事務隨著時間的發展，有一個邊際成本效應；隨著量產的增加，個體投入的時間、付出的精力越少，帶來的倍增術反而越大。

書中提供幾個方面思考，透過自己工作的環境，我試圖分析看看自己：

1. 提高學習力：醫院是一個知識快速更新的環境，因此保持終身學習是不可或缺的態度。工作之餘若還能培養一項技能，例如外語能力、運動（有些同事是品酒）等，可以讓自己不容易工作疲乏。

2. 提高認知力：除了需要自己有效率地吸收知識之外，去向人請教其實更為重要。特別是自己的上級人士，透過他們的經驗傳遞，能夠幫助自己省去許多冤枉路。

3. 進行大量閱讀和寫作：閱讀讓我們看見不同世界的人與思維，我們身處的網路科技經由複雜的演算法，將我們所點擊喜歡的、收藏的資訊商品推薦給我們，以至於我們時常被侷限住。因此大量閱讀報章雜誌、或是各類書籍可以幫助我們突破這些困局。寫作，則是讓我們把內化的知識以及資訊，轉譯成自己的語言輸出，加深印象、固化記憶。

4. 學會思考和篩選：身處資訊充斥的環境並不代表我們就更有能力處理（process）資訊，反而我們要將這些 data process to information，甚至還需要辨別真偽。篩選哪些事情該投入、要少做哪些事情、不做哪些事情、哪些是必備的事情、⋯⋯，明白這一點，才能在時間的長河中，找到自己真正要做的事情。

我想，認知到自己的身份是什麼、知道活著的使命是什麼，才會知道自己該做什麼、追求什麼。長期的做下去，得著生命的益處。

癌症用藥是怎麼發展的呢？一個藥物的抗癌活性（antitumor acticity），要透過評估它對一系列癌細胞（a panel of malignancy cell lines）的反應。有一種專門篩檢的模型，稱作 NCI-60，全名是 the US National Cancer Institute screening model，包含了 60 種主要人體腫瘤起源的 cell lines。

評估藥效則需要測定：

• Growth inhibition of 50% of the cells (GI50)
• Total growth inhibition (TGI)
• Cytotocis killing of 50% of the cells (LC50)

體外試驗評估標靶抑制（target inhibition）是測定足以抑制目標活性的藥物濃度，通常是測定 concentration of the drug needed to produce 50% of enzymatic inhibition (IC50)，數值越低越好，代表他們越容易達到治療效果。然而，如果同一種藥物在 low IC50 抑制了數種酵素，代表他會 modulate 多種 target，可能因此帶來不想要的副作用。

由於人體腫瘤與微環境（microenvironment）的錯綜複雜，實驗模型其實難以真正代表實際狀況。目前研究是如何模擬人體的癌細胞環境呢？動物模型通常是在免疫缺乏的小鼠（immunodeficient mice）經由皮下或原位種下腫瘤，稱為 subcutaneous or orthotopic inoculation，腫瘤的來源可以是體外生長的（growth in vitro）或是從病人身上取得的腫瘤切片組織，這樣的模型稱作 Xenograft model，是許多發展癌症治療的模型。

當體外試驗證實藥物有抗癌效果 antitumor effect，下一步就是要確定藥物在人體內是否也有 antitumor effect that is related to target modulation，並且確立一個 dose-dependent relationship between target inhibition and the observed antitumor effect。動物實驗會先進行藥物安全以及毒性的試驗，目的是要決定在第一期人體臨床試驗（phase I studies）的safe starting dose。The US Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) 建議新的抗腫瘤藥物，在進行 human phase I evaluation 之前需要先在 rodent and non-rodent species 評估過。通常藥物劑量是用 十分之一的 lethal dose to 10% of mice (LD10) ，和 六分之一～三分之一 of the lowest dose that results in no toxicity(TDL) in non-rodent species。

沒有一個模型可以精準評估藥物的安全劑量，不過以上藥物劑量在 ESMO 的某個 reivew 中，指有 3.7% of phase I trial 出現起始劑量超過最大容忍劑量(maxinum tolerated dose)，比例算是低，因此這樣的估計 starting dose 大致上是安全的。

Reference: 2012-ESMO-Handbook of clinical pharmacology of anti cancer agents
Ch1. Preclinical Drug Development: Translating Basic Research into Clinical Work